É a dexametasona um fator de progressão da perda óssea na doença periodontal induzida por ligadura?

Antonio Schütz

Dentista, Farmacêutico, Mestre em Patologia Bucal (UFRJ), Doutor em Patologia Bucal (FOB/USP), Ex-aluno do Instituto Goethe (Alemanha), Ex-Servidor Público Federal. José Bonifácio, 2598/103/102, Santa Maria, RS, Brasil, Cep: 97015-450

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Artigo discutido:

The effect of dexamethasone in the pathogenesis of ligature-induced periodontal disease in Wistar rats

Efeito da dexametasona na patogênese da doença periodontal induzida por ligadura em ratos Wistar

Juliano Cavagni^I; Ana Cristina Soletti^II; Eduardo José Gaio^III; Cassiano Kuchenbecker Rösing^IV

^IDDS – School of Dentistry, Lutheran University of Brazil
^IIMS – School of Dentistry, Lutheran University of Brazil
^IIIDDS – School of Dentistry, Federal University of Rio Grande do Sul
^IVPhD – School of Dentistry, Federal University of Rio Grande do Sul

Comentário

Revisando a minha tese de doutoramento, realizada na Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB/USP), em que estudei os efeitos da dexametasona em granulomas induzidos por placa dental bacteriana, concluí que tanto o tenoxicam quanto a dexametasona podem ser utilizados na terapia regenerativa. Contudo, deparei-me com o trabalho da professora da Universidade Luterana do Brasil (ULBRA) e da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (URGS), cujos resultados demonstram que a dexametasona contribui para aumentar perda óssea na doença periodontal induzida por ligadura, já aos 7 dias.

Discordo desse resultado, porquanto a cultura de células periodontais, em presença da dexametasona, após 7 dias, evidenciou o aumento da atividade da fosfatase alcalina, indicativa da presença de células osteoblásticas e de neoformação óssea.[6]

Como os resultados de meu estudo, para o emprego da dexametasona - na dosagem terapêutica convencional (4mg/dia) -, apontam, justamente, na direção oposta à conclusão de Rösing e cols (2005), discutirei, os aspectos contrastantes, comparando-os, principalmente, com os recentes relatados da literatura.

Inicialmente, discordo da afirmação de que a análise histométrica realizada em computador é mais acurada do que análise histomorfométrica realizada sem o seu auxílio. Existem estudos que comprovam ser esta diferença estatisticamente não significativa (p >0.05), a despeito daquela ser mais cômoda.

A diferença entre os estudos é causada, tão-somente, pelo número total de pontos avaliados; variável de acordo com o número de campos microscópicos e de animais estudados, porquanto não há diferença estatística, quando são avaliadas somente as secções das região central, ou as secções das regiões mesial e distal do defeito, utilizando-se secções seriadas tri-dimensionais.[1] Em outras palavras, o número de secções ou o padrão (modêlo) da perda ou de regeneração óssea têm pouca importância nesse tipo de estudo.

Considerando que foram analisados 4 períodos experimentais, parece-me que o estudo poderia ter sido realizado com somente 24 animais (12 por grupo). Outrossim, objetivando analisar, a reprodutibilidade das avaliações, seria mais acurado estudá-la interpessoalmente.

Empregando histometria, e analisando a análise estatística dos resultados, confesso, que não vislumbro o porquê do estudo da reprodutibilidade intrapessoal, considerando que um elevado grau de correlação é óbvio, mesmo a avaliação tendo sido inacurada nas duas avaliações.

Também não identifiquei qual a razão do sorteio com a moeda, na distribuição do ratos em dois grupos. Se não estou enganado, acredito que não haveria diferença estatística significativa se separássemos, para a formação desses grupos, aleatoriamente ratos de peso médios semelhantes. Contudo, os autores não informaram como foram selecionados os campos microscópicos avaliados, se por amostragem casual ou sistemática. Isto sim, pode ter interferido nos resultados.

Também não concordo com a conclusão de que o uso sistêmico da dexametasona estaria associado à acentuada perda óssea - na doença periodontal induzida por ligadura -, pois na dosagem empregada no tabalho de Rösing, que excede a dosagem indicada como auxiliar no tratamento da doença periodontal, na qual, o emprego da dexametasona tem sido associado à diferenciação dos osteoblastos e ao estímulo da formação óssea.[2]

Ademais, foi demonstrado que os macrófagos, em áreas de reabsorção óssea ativa, por sintetizarem e secretarem várias citoquinas, fatores de crescimento e produtos do ácido araquidônico, tais como as prostaglandinas e leucotrienos, são hábeis para modular o processo de reabsorção ósseo pelos osteoclastos via osteoblastos, cujo mecanismo envolvido pode ser a ativação da proteína G, via fosfolipase C, causando aumento do inositol trifosfato (IP3) e de cálcio citosólico.[3] Como foi demonstrado por nós, a dexametasona causou a inhibição da densidade de volume ocupada por macrófagos, indicando tanto a inibição da proliferação das células mielóides progenitoras quanto a sua posterior diferenciação e migração.

Portanto, parece lógico inferir que a dexametasona, também, por inibir as duas vias metabólicas do ácido aracdônico (ciclo e lipooxigenase), bloqueando a geração da IL-1 e de outros fatores estimuladores da reabsorção óssea, diminui a perda óssea na doença periodontal induzida por ligadura, tal como foi demonstrado por Breivik e cols. (2006),[4] contrariando a conclusão de Rösing e cols. (2005).

Olho, também, com estranheza o resultado reportado aos 30 dias, considerando que era esperado um aumento da massa óssea, ou uma diferença estatística não significativa (p>0.05) para o grupo controle, porquanto, nesse período experimental, tem sido reportada a resistência dos fibroblastos à administração prolongada da dexametasona, podendo ser explicada, pelo menos em parte, pela inibição induzida pelos glugocorticóides a ativação da COX-2 e a produção do inibidor da síntese de DNA, PGE2.[5]

Outrossim, discordo de que a dexametasona aumente o potencial de infecção; pelo contrário, na dosagem terapêutica convencional, ao inibir a síntese de PGE2, decresce a imunosupressão por ela induzida.[7] Além disso, recentemente, em ratos, foi demonstrado que, efetivamente, suprime a resposta para o ACTH, não somente prevenindo a imunosupressão, como também a resposta imune estimulada,[8] cujo mecanismo tem participação na patogênese da doença periodontal.

Para exemplificar a filosofia utilizada na realização desses trabalhos, reporto a conversa com o meu ex-colega de doutoramento no porco departamento de patologia da Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo (FOB/USP); atual chefe do Curso de Pós-Graduação em Patologia Bucal na porca Universidade Federal do Rio Grande do Sul (FO/URGS); e professor da Pontifícia Universidade Católica do RS (PUC/RS), professor dr. Pantelis Rados Varvakis; oportunidade em que, após constatar a mediocridade de sua tese doutoramento, orientada pelo professor dr. Alberto Consolara - um dos maiores educadores do nosso país -, tentei convencê-lo de que o "parto era prematuro", "prematuríssimo", segundo outros; a que me respondeu: "Antônio! Isso é coisa de cientista. O importante é defender logo, obter o título de doutor pela USP, o credenciamento da CAPES, a gratificação no salário e pagar o "leitinho" (bolsas de estudo) das crianças no final do mês". É isso aí.

O texto continua

Referências Bibliográficas

1. Koo KT, Polimeni G, Albandar JM, Wikesjo UM..Periodontal repair in dogs: analysis of histometric assessments in the supraalveolar periodontal defect model. J Periodontol. 2004 Dec;75(12):1688-93.

2. Beloti MM, Rosa AL. Osteoblast differentiation of human bone marrow cells under continuous and discontinuous treatment with dexamethasone. Braz Dent J.. 2005;16(2):156-61.

3. Schütz, AB Estudo comparativo do mecanismo de ação e dos efeitos farmacológicos do tenoxicam, indometacina, dexametasona e metotrexato no processo inflamatório agudo e crônico. Bauru, Faculdade de Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo {FOB/USP}, 1996, (Tese de Doutorado), p.38-58.

4. Breivik T, Gundersen Y, Osmundsen H, Fonnum F, Opstad PK. Neonatal dexamethasone and chronic tianeptine treatment inhibit ligature-induced periodontitis in adult rats. J Periodontal Res. 2006 Feb;41(1):23-32.

5. Vlahos R, Stewart AG.Interleukin-1alpha and tumour necrosis factor-alpha modulate airway smooth muscle DNA synthesis by induction of cyclo-oxygenase-2: inhibition by dexamethasone and fluticasone propionate.Br J Pharmacol. 1999 Mar;126(6):1315-24.

6. Kuru L, Griffiths GS, Petrie A, Olsen I.Alkaline phosphatase activity is upregulated in regenerating human periodontal cells.J Periodontal Res. 1999 Feb;34(2):123-7.

7. Pockaj BA, Basu GD, Pathangey LB, Gray RJ, Hernandez JL, Gendler SJ, Mukherjee P.Reduced T-cell and dendritic cell function is related to cyclooxygenase-2 overexpression and prostaglandin E2 secretion in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2004 Mar;11(3):328-39.

8. Cheido MA, Idova GV. Effect of dexamethasone on immune response of mice with different behavioral types. Bull Exp Biol Med. 2005 May;139(5):590-2.

Is dexamethasone a factor of progression of the loss bone in the periodontal disease induced by ligature? [ Home ]

Commentary

Revising my Ph.D. thesis at the Bauru School of Dentistry (FOB/USP) in that researched the effect of dexamethasone in granulomas induced for bacterial dental plaque, concluded that as tenoxicam as dexametasona may be used in the regenerative therapy.

However, the work of the professor at the Luterana University of Brazil (ULBRA) and at the College of Odontology at the Federal University of the Rio Grande do Sul (URGS) demonstrated that dexamethasone contributes to increase the bone loss in the periodontal disease induced for ligature, already to the 7 days.

Considering that after 7 days, the culture of periodontal cells in the presence of dexamethasone evidenced the increase of the activity of alkaline phosphatasis - which is indicative of the presence of osteoblastic cells and bone neo-formation; [6] as well as the results of my study, with relationship to the dexamethasone effects, when used in the conventional therapeuticall dosage (4mg/day), I disagree of the results and conclusions reported by Rösing et al. (2005).

I do not too accept the affirmation that the histometric analysis in computer is more accurate than histomorphometric analysis without its aid because there are studies proving there be a statistical not significant difference, in spite of the former to be easier to be made.

The difference between the studies is only caused by the total number of evaluated points, which is changeable according to the microscopic number of fields evaluated and of studied animals, because there is not statistics difference, when is evaluated only the sections of the central region, or the sections of the mesial and distal regions of the defect, using serial tri-steps sections. [1] In other words, the number of sections or the pattern of the loss or regeneration bone has little importance in this type of study.

Considering that were analyzed 4 experimental periods ; seems me that the study might have been carried through with only 24 animals (12 for group).

I do not too agree to the conclusion of that the systemic use of dexamethasone is associated with the increase of the loss bone, in the induced periodontal disease for ligature, because the dosage used in the Rösing et al.’s study exceeded the indicated dosage as adjuvant in the treatment of the periodontal disease, particularly because in this dosage, the dexamethasone effects have been associated to differentiation of osteoblasts and stimulation of the formation bone. [2]

In addition, was demonstrated that macrophages in areas of active resorption bone are able to generate cytokines and growth factors modulators of this process by osteoclasts via osteoblasts, such as prostaglandins and leukotrienes, whose involved mechanism may be the activation of protein G via fosfolipase C, causing increase of inositol triphosphate (IP3) and calcium.[3 ]

As was demonstrated by us, dexamethasone caused the inhibition of the density of volume occupied for the macrophages in the granulomatous tissue. Therefore, it seems logical to infer that dexamethasone, too for inhibiting the two metabolic ways of the aracdonic acid (cycle and lipooxygenasis), blocking the generation of the IL-1 and of other stimulators factors of the reasorption bone, diminishes the loss bone in the induced periodontal disease for ligature, such as it was demonstrated by Breivik et al. (2006), [4] also opposes itself to conclusion of Rösing et al. (2005).

Eye also with suspicion the result found for Rösing and cols. (2005) at 30 days, considering that was waited an increase of the mass bone, or a statistical difference not significant to the controlled group, since in this experimental period has been reported the resistance of the fibroblasts to administration dexamethasone, explained by the fact of the glucorticoid to inhibit the induction of the COX-2 and the production of inhibitor of the synthesis of DNA, PGE2. [5]

I disagree that dexamethasone increases the infection potential; because inhibiting the PGE2 synthesis, decreases the immune-suppression induced for it.[7] Besides, recently, in rats, was demonstrated that dexamethasone, effectively, suppresses the reply to ACTH, not only preventing the immune-suppression as also the stimulated immune response,[8] whose mechanism are activated in the periodontal disease.

To example the philosophy used in the elaboration of these works, I report the discussion with my former-colleague of the doctoral course at the Bauru School of Dentistry at the University of São Paulo (FOB/USP); at this time head of the Course of Post-Graduation in Oral Pathology at the Federal University of the Rio Grande Do Sul (FO/URGS), and professor at the Pontifical University Catholic of RS (PUC/RS), professor Pantelis Rados Varvakis; when, after evidencing the mediocrity of his doctoral thesis, guided for the professor dr. Alberto Consolara at the FOB/USP - one of the biggest educators in Brazill - I attempted convince him that the "childbirth was premature", "very premature", according to others; answering me: "Antonio! This is a scientist thing. The important is to defend soon, to get the title of doctor at the USP, the credential from CAPES, the additional in salary and to pay "leitinho" (scholarships) of the children in the end of the month ". It is the Brazilian academic thought.